„Ai grijă când citeşti cărţi despre sănătate. Poţi muri din cauza unei greşeli de tipar.” Mark Twain

Revenirea la acest subiect nu urmăreşte o mai bună informare susţinută de dovezi şi experienţe medicale, ci este motivată de frecvenţa crescută a pacienţilor care au prezentat la consultaţia solicitată simptome sugestive de deficit al vitaminei B12, confirmat ulterior prin investigaţii de laborator. Tratamentul adecvat (administrarea vitaminei B12) a determinat remisiunea simptomatologiei clinice şi a dus la vindecarea pacienţilor care au urmat tratamentul la majoritatea cazurilor. În cazul celor care au refuzat tratamentul indicat sau au urmat un tratament incomplet s-a constatat  agravarea, persistenţa sau doar ameliorarea parţială şi tranzitorie a simptomelor ca urmarea a persistenţei deficitului de vitamină B12. În acest context mă simt dator a relua expunerea acestui subiect, astfel încât cei care prezintă simptome care ar putea sugera deficitul acestei vitamine să facă investigaţiile necesare (dozarea B12) pentru a exclude sau confirma această posibilitate.

Producerea, absorbţia şi metabolismul vitaminei B12

Vitamina B12 este sintetizată de bacterii (deci ea nu este de origine animală), însă se găseşte depozitată în cantităţi relativ mari în ţesuturile animalelor (în principal în ficat şi muşchi) şi în produsele de origine animală (lapte, ouă, brânzeturi şi alte derivate de lapte). Zarzavaturile, fructele, uleiurile vegetale, nucile, ciupercile NU conţin în starea lor naturală vitamina B12. Evident, nici preparatele din produse vegetale nu conţin vitamina B12, cu excepţia celor cărora li se adaugă în mod artificial.

Contrar părerilor unora, soia fermentată sau orezul fermentat nu conţine cantităţi semnificative de vitamină B12. „Uzina” care produce cantităţile cele mai mari de vitamina B12 este primul compartiment al stomacului animalelor erbivore rumegătoare unde sinteza de vitamina B12 este realizată de către bacterii numai în prezenţa unor cantităţi adecvate de cobalt care se găseşte de regulă în alimentele erbivorelor.

Celelalte animale (carnivorele) îşi procură vitamina B12 mâncând carnea erbivorelor şi produse de origine animală, sau prin coprofagie.

Pentru absorbţia vitaminei B12 ingerată este nevoie de o bună activitate a celulelor mucoasei gastrice care secretă acidul clorhidric, pepsina şi o substanţă numită factorul intrinsec. În stomac vitamina B12 este desprinsă din structurile proteice de care era legată în alimente şi este legată apoi de nişte proteine specifice (proteina R) secretate de celulele mucoasei gastrice, apoi în intestin unde mediul este alcalin se leagă de factorul intrinsec, produs tot de celulele mucoasei gastrice, dar care se ataşează vitaminei B12 numai în intestin unde datorită mediului alcalin vitamina B12 se desprinde de proteinele R.

Factorul intrinsec are un rol protector pentru vitamina B12 prevenind degradarea ei de către flora bacteriană intestinală, iar vitamina B12 protejează factorul intrinsec de acţiunea enzimelor pancreatice şi astfel acest complex (vitamina B12+factor intrinsec) poate ajunge în ileonul terminal (ultima parte a intestinului subţire) unde se găsesc receptorii specifici de care se ataşează, vitamina B12 fiind absorbită printr-un mecanism de transport activ.

Din celulele intestinului subţire, vitamina B12 este transportată în sânge în circulaţia portală şi este legată de nişte transportori specifici numiţi transcobalamine.

Absorbţia pasivă a vitaminei B12 din intestin se poate face dor atunci când sunt administrate   cantităţi foarte mari de vitamina B12 per os (peste 500  µg/zi) şi această administrare trebuie să se facă cu 1 oră înaintea meselor pentru a evita legarea competitivă a vitaminei de alimente şi degradarea ei în lipsa factorului intrinsec.

Ficatul şi muşchii constituie principalele locaţii de depozitare a vitaminei B12. Rezervele de vitamina B12 depozitate la o persoană  adultă care a avut un aport zilnic normal (4-6 µg/zi) şi o absorbţie normală asigură necesarul de vitamina B12 pentru o perioadă de aproximativ 2 până la 4 ani din momentul sistării oricărui aport alimentar sau medicamentos de vitamina B12. Acest lucru determină ca apariţia simptomelor de deficit să fie mult timp amânată, iar atunci când apar, simptomele sunt puse adesea pe seama altor cauze cu o simptomatologie asemănătoare.

În celulă vitamina B12 joacă rolul de coenzimă la 2 enzime: metionim sintetază localizată în citoplasmă şi metilmalonil CoA mutaza localizată  în mitocondrii.

În lipsa vitaminei B12 aceste două enzime nu-şi îndeplinesc rolul pe care-l au în reacţiile biochimice intracelulare.

Activitatea deficitară a metionin sintetazei afectează sinteza creatinei a fosfolipidelor şi acetilcolinei şi are ca urmare afectarea  tecii de mielină a nervilor pe de o parte, cât şi transmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor (conexiunile dintre neuroni) unde transmisia impulsului nervos se face prin intermediul acetilcolinei. Această enzimă are un rol esenţial în sinteza acizilor nucleici, deficitul activităţii ei afectând multiplicarea celulară, în mod special a celulelor cu multiplicare rapidă, cum ar fi precursorii celulelor sanguine şi celulelor mucoasei tubului digestiv.

Activitatea deficitară a metil malonil CoA  mutaza afectează metabolizarea acizilor graşi cât şi a glucozei privând astfel celulele de importante surse de  energie pe de o parte, iar pe de altă parte acei acizi graşi anormali care nu pot fi degradaţi vor deveni, cel puţin în parte, componente ale ţesutului nervos.

Eliminarea (excreţia) vitaminei B12 se face pe cale renală şi biliară în cantitate de aproximativ 2-5  µg/zi la persoanele cu un aport normal de vitamină B12. O mare parte din cantităţile de vitamină B12  excretate prin bilă se reabsoarbe. În cazul în care apare un deficit important al vitaminei B12, excreţia se reduce foarte mult, iar cantităţile reabsorbite sunt proporţional mai mari în încercarea organismului de a conserva la maxim cantităţile minime de care dispune.

Cauzele deficitului de vitamina B12

1. Lipsa de aport (alimentaţie strict vegetariană fără adaos de vitamina B12)
2. Deficit de absorbţie prin:

• Pierderea funcţiei celulelor parietale ale mucoasei gastrice care determină reducerea sau chiar abolirea secreţiei de acid clorhidric, de pepsină şi factor intrinsec (gastrită atrofică care este frecvent o boală autoimună sau gastrită atrofică datorată infecţiei cu Helicobacter pylori, infecţie care afectează aproximativ 30% din populaţie.
• Gastrectomia totală sau parţială are efecte asemănătoare.
• Insuficienţa pancreatică (în lipsa sucului pancreatic nu se mai realizează în duoden mediul alcalin care să permită desprinderea vitaminei B12 de proteinele R şi cuplarea ei cu factorul intrinsec, permiţând astfel degradarea ei de către flora bacteriană intestinală şi imposibilitatea absorbţiei active în ileon pentru cantitatea de vitamina B12 care ajunge acolo fără a fi degradată.
• Bolile intestinului (sprue tropical, ileitele care afectrează epiteliul ileonului terminal unde se face absorbţia activă a vitaminei B12, diareile cronice etc.
• Rezecţiile ileonului terminal.
• Parazitozele intestinale (teniaza, botriocefaloza)
• Agenţii chimici: alcoolul, biguanidele (medicamente folosite în tratarea diabetului), fumatul pot afecta epiteliul ileonului determinând distrugerea receptorilor pentru factorul intrinsesc, expunerea la oxidul de azot care transformă cobalaminele în formă inactivă şi, de asemenea, contraceptivele orale determină reducerea concentraţiei plasmatice a  vitaminei B12.

3. Consumul crescut de vitamina B12 (cum ar fi cazul la femeile gravide sau care alăptează) poate doar să evidenţieze un deficit existent anterior; el nu poate apare la persoane care nu prezintă deficit de aport sau de absorbţie.

Patogenia şi simptomatologia

Simptomele deficitului de vitamina B12  sunt datorate afectării pe de o parte a sintezei acizilor nucleici, ca urmare producându-se întârzierea sau chiar blocarea multiplicării celulelor în special în măduva osoasă hematogenă şi în mucoasa intestinală. Reducerea ratei mitozelor determină formarea unor celule mari (uriaşe) numite megaloblaşti şi apariţia treptată a anemiei, leucopeniei (reducerea numărului celulelor albe) şi a trombocitopeniei (reducerea numărului trombocitelor).

Pe de altă parte afectarea sintezei tecii de mielină a nervilor determină apariţia unei demielinizări progresive care se manifestă ca o neuropatie progresivă cu debut periferic care se extinde treptat la cordoanele posterioare ale măduvei spinării.

Întrucât deficitul de folaţi poate produce o anemie asemănătoare cu cea prin deficit de vitamina B12 (dar nu şi afectarea neurologică) diagnosticul deferenţial se face măsurând excreţia urinară de acid metilmalonic care este crescută numai în deficitul de B12, nu şi în deficitul de folaţi.

Este important să ţinem cont de faptul că suplimentul de folaţi (folaţii se găsesc din belşug în alimentaţia vegetarienilor) poate masca anemia produsă de vitamina B12, în timp ce administrarea de vitamină B12 nu poate corecta anemia prin deficit de folaţi. În schimb, administrarea folaţilor în deficitul de B12, deşi corectează parţial anemia, agravează sever simptomele neurologice.

Creşterea homocisteinei în sânge (datorită imposiblităţii transofmrării ei în metionină prin deficienţa activităţii metionim sintetazei în lipsa vitaminei B12) este asociată cu trombioze venoase şi ateroscleroză, datorită efectului inhibitor al homocisteinei asupra mecanismului anticoagulant al epiteliului vascular, crescând riscul de infarct miocardic, de infarct cerebral (AVC ischemic) şi boală ocluzivă a arterelor periferice (arteriopatia obliterantă).

Afectarea neurologică se manifestă în primul rând prin demielinizare progresivă a nervilor periferici, şi a cordoanelor posterioare ale  măduvei spinării. S-a constatat, de asemenea,  o asociere mai frecventă între nivelul redus de vitamină B12 şi boala Alzheimer sau alte tipuri de demenţă. S-a raportat, de asemenea, nivele reduse de B12 la pacienţii cu depresii, pacienţi la care depresia s-a ameliorat prin administrarea vitaminei B12. De asemenea, puseele de scleroză multiplă s-au exacerbat la pacienţii cu deficit de B12.

Deficitul  subclinic de vitamina B12  poate creşte, de asemenea, riscul de carcinogeneză (cancere de esofag, stomac, sân) şi de osteoporoză care e mai frecventă la femei cu deficit de vitamina B12.

Simptomatologia deficitului

Indiferent de mecanismul prin care apare deficitul de vitamina B12, simptomatologia acestui deficit este, în general, comună şi este determinată de afectarea activităţii măduvei osoase formatoare a celulelor sanguine, de afectarea sistemului nervos periferic şi central şi de afectarea tractului gastrointestinal.

Manifestările hematologice sunt datorate în principal anemiei, deşi uneori poate scădea  şi numărul trombocitelor determinând tulburări de coagulare. Simptomele anemiei includ astenie, ameţeli, palpitaţii, uneori dureri precordiale (mai ales la vârstnici), dispnee (respiraţie grea) la eforturi mici şi în cazurile grave chiar şi în repaus. Pulsul este rapid, tegumentele au o coloraţie specifică de paloare gălbuie, iar examenul de laborator confirmă anemia care are nişte caracteristici ce o deosebesc de alte tipuri de anemii.

Deşi în majoritatea cazurile anemia este accentuată, ea este bine suportată multă vreme întrucât se instalează lent şi organismul are timp să se adapteze.

Manifestările gastrointestinale sunt produse de afectarea celulelor epiteliale gastrointestinale care au nevoie de cantităţi relativ mari de vitamina B12 pentru multiplicarea lor. Apar astfel senzaţii de arsură la nivelul limbii care este roşie şi netedă, lipsa poftei de mâncare, şi uneori, diaree, meteorism abdominal şi dureri abdominale difuze moderate.

Manifestările neurologice sunt cele mai de temut, întrucât atunci când durata lor este mai lungă de câteva luni, nu se mai remit complet chiar cu un tratament bine condus.

Ele sunt datorate afectării tecii de mielină a nervilor (demielinizare), urmată de degenerarea terminaţiilor nervoase şi, în final, moartea neuronilor afectaţi, ultimul stadiu fiind ireversibil.

Sunt afectaţi iniţial nervii periferici, apoi cordoanele posterioare şi laterale ale măduvei spinării şi chiar encefalul.

Denumirea de Degenerescenţă combinată subacută a măduvei spinării desemnează boala măduvei spinării care este datorată deficitului de vitamina B12.

Simptomele iniţiale ale afectării neurologice includ o diminuare a forţei musculare şi parestezii (amorţeli şi furnicături) la extremităţile membrelor (mai ales la membrele inferioare). Aceste parestezii sunt persistente şi constant progresive. Pe măsură ce boala evoluează, mersul devine nesigur, iar mişcările membrelor, în special ale celor inferioare devin rigide şi stângace. Examenul clinic constată afectarea sensibilităţii vibratorii (nu se mai percep vibraţiile unui diapazon aplicat pe extremitatea unui membru).

Deficienţele motorii sunt, în general, limitate la membrele inferioare şi includ pareze, spasticitate, modificări ale reflexelor osteotendinoase şi dacă boala rămâne  netratată se instalează paraplegia (paralizia membrelor inferioare).

În general modificările neurologice sunt simetrice, dar nu obligatoriu perfect simetrice.  Semnele de afectare mentală sunt frecvente şi se manifestă prin iritabilitate, apatie, somnolenţă, neîncredere şi instabilitate emoţională până la o stare de confuzie marcată sau o psihoză depresivă şi chiar deteriorare intelectuală. Afectarea nervului optic produce scăderea acuităţii vizuale şi chiar o diminuare a câmpului vizual. Demenţa este întâlnită în cazurile grave de deficit de vitamina B12.

La copii simptomele se instalează mai repede şi determină întârzierea creşterii şi poate ajunge la comă şi deces.

Precizarea diagnosticului se face prin investigaţii de laborator care remarcă anemia caracteristică (care nu este însă totdeauna obligatorie), prin dozarea acidului metilmalonic în urină (care este crescut în deficitul de vitamina B12) şi creşterea homocisteinei în sânge.

Bibliografie:

• Gerald F.Combs, Jr., The Vitamins – Fundamental Aspects in Nutrition and Health, Third Edition, pag.381-397.

• Harrison, Principiile Medicinei Interne, ediţia 14, pag.717-718. 2705.